Έχοντας ξεκινήσει πέμπτος στο grid, ο Bagnaia βρέθηκε ένατος στον πρώτο γύρο, αλλά ανέκαμψε για να πάρει το προβάδισμα στον ένατο γύρο και να απομακρυνθεί για περισσότερο από ένα δευτερόλεπτο από εκεί και πέρα, οδεύοντας προς την πρώτη του νίκη της σεζόν. 

Πρώτος έφυγε από την εκκίνηση ο κάτοχος της pole position, Fabio Di Giannantonio, μπροστά από το δίδυμο των Ducati της Mooney VR46, Μarco Bezzechi και Luca Marini.

Ο Di Giannantonio έχασε γρήγορα το προβάδισμα, πρώτα από τον Marini στη τέταρτη στορφή στον πρώτο γύρο και μετά έχασε την δεύτερη θέση από τον Bezzecchi στην 11η στροφή. 

Στη συνέχεια, ο Bezzecchi πέρασε τον ομόσταυλό του στην ευθεία εκκίνησης-τερματισμού, για να πάρει την πρώτη θέση στο άνοιγμα του δεύτερου γύρου. 

Για τους επόμενους οκτώ γύρους ο Bezzecchi θα βρισκόταν στην κορυφή, ενώ πιο πίσω, ο Bagnaia και ο Fabio Quartararo κατάφεραν να βρουν τον δρόμο τους για τις θέσεις του βάθρου.

Μη μπορώντας να κάνει τις κινήσεις του στην κύρια ευθεία με την Yamaha M1 του, ο Quartararo πέρασε τους Aleix Espargaro, Di Giannantonio και Marini στην τέταρτη, εντέκατη και έκτη στροφή αντίστοιχα, στους γύρους 2 έως 4.

Όντας πλέον δεύτερος και αμυνόμενος μιας κίνησης του Marini, ο Quartararo έχασε την δεύτερη θέση από τον Bagnaia, ο οποίος στην πρώτη στροφή του 6ου γύρου κατάφερε να περάσει και τους δύο αναβάτες και πλέον να είναι έτοιμος να κυνηγήσει τον Bezzecchi. 

Ο εργοστασιακός αναβάτης της Ducati μείωσε γρήγορα την διαφορά και έκανε την αποφασιστική κίνηση στην πρώτη στροφή του 9ου γύρου. 

Ο Βagnaia γρήγορα άνοιξε την διαφορά, ενώ ο Quartararo αμύνθηκε επιτυχώς του Marini και κατάφερε μάλιστα να ανέβει στην δεύτερη θέση, περνώντας τον Bezzecchi. 

Αμέσως ο Fabio απομακρύνθηκε, ενώ τις Ducati της Mooney VR46 άρχισε να πλησιάζει ο Aleix Espargaro, με την μάχη για την τελευταία θέση του βάθρου να παίρνει άλλη τροπή. 

Ο Quartararo μπροστά έριχνε την διαφορά ανά διαστήματα, κυρίως στην μέση της πίστας, όμως ο Bagnaia μπορούσε να μειώνει την απώλεια στην 1.141 μέτρων ευθεία της πίστας. 

Η διαφορά θα έπεφτε στα 0,635 δευτερόλεπτα στην καρό σημαία, αλλά ο Bagnaia κράτησε σταθερά τη νίκη στο εντός έδρας Grand Prix του, καθώς ο Quartararo αύξησε το προβάδισμά του στο Πρωτάθλημα στους οκτώ βαθμούς.

Ο Aleix Espargaro έφτασε στην τρίτη θέση μπροστά από τον Bezzecchi στη στροφή 10 στον 17ο γύρο και κατάφερε να πάρει το 4ο συνεχόμενο βάθρο του στα MotoGP. 

Ο Johann Zarco άρπαξε την τέταρτη θέση στο τέλος με τον Γάλλο αναβάτη να περνάει  το δίδυμο των Bezzecchi και Marini, που τερμάτισαν πέμπτος και έκτος αντίστοιχα.

Ο Brad Binder της KTM ξεκίνησε από τη 16η θέση στο grid, ήταν έβδομος στον δεύτερο γύρο και κράτησε αυτή τη θέση μέχρι την καρό σημαία μπροστά από τον Takaaki Nakagami και τον Miguel Oliveira.

Συμπλήρωσε την δεκάδα ο Marc Marquez, ο οποίος ανακοίνωσε το Σάββατο ότι θα έκανε ένα διάλειμμα από τους αγώνες μετά το Mugello για να κάνει μια τέταρτη επέμβαση στο δεξί χέρι που έσπασε άσχημα το 2020.

Ο 8 φορές Παγκόσμιος Πρωταθλητής είναι πιθανό να χάσει την υπόλοιπη σεζόν του 2022, ενώ ο ομόσταυλός του, Pol Espargaro είχε πτώση στον αγώνα. 

Ο Di Giannantonio έμεινε στην 11η θέση στο τέλος, μπροστά από τον Maverick Vinales της Aprilia, ο οποίος βρέθηκε εκεί έχοντας ξεκινήσει 24ος. Ο Jorge Martin, ο Alex Marquez και ο Jack Miller πήραν τους τελευταίους βαθμούς του ιταλικού Grand Prix. 

O Enea Bastianini δεν κατάφερε να κάνει το 2 στα 2 καθώς έπεσε στον αγώνα, ενώ το ίδιο συνέβη και τους δύο αναβάτες της Suzuki, Joan Mir και Alex Rins.